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        2. 口腔

          富血小板纖維蛋白在口腔軟硬組織再生中的作用

          作者:周延民 付麗 來源:口腔醫學 日期:2019-04-24
          導讀

                   口腔軟硬組織缺損常給種植修復帶來困難,需進行復雜的軟硬組織增量手術,術中會應用自體組織移植物或人工材料重建缺損組織。

          關鍵字:  口腔醫學 | 種植修復 

                  口腔軟硬組織缺損常給種植修復帶來困難,需進行復雜的軟硬組織增量手術,術中會應用自體組織移植物或人工材料重建缺損組織。近年來,自體血液制品富血小板纖維蛋白(platelet-rich fibrin,PRF)在口腔軟硬組織修復領域的應用備受關注。眾多的國內外學者對PRP進行了深入的研究,并有大量文獻報道肯定了PRF在軟組織和骨缺損修復方面的積極作用。本文將就PRF在口腔軟硬組織再生中的作用進行述評。

                  1. PRF的提出及制備方法

                  1984年,Assoian等利用人自體全血提取獲得富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)。PRP內富含血小板,血小板脫顆粒后可釋放出多種生長因子,具有促進組織愈合的作用。但PRP的制備過程復雜,且制取過程需添加異種凝血酶和抗凝劑,因而存在免疫排斥反應和交叉感染的危險,使其臨床應用受到限制。2000年,法國學者Choukroun等第一次提出PRF,被譽為新一代血小板濃縮制品。PRF延續了PRP的優點,同時制備簡單,不需要額外添加抗凝劑及凝血酶,避免了免疫排斥反應及交叉感染的發生。由于這些特點,PRF已在臨床上逐漸代替PRP。

                  PRF的基礎及臨床研究均表明其能夠促進組織再生,在炎癥調節和抗感染方面也具有良好的效果。PRF的制備簡單易行,經典的制備方法是抽取肘靜脈血10mL于不抗凝無菌真空的采血管中,迅速置于離心機中,以3000r/min的速度離心10min。離心后分3層結構,上層淡黃色澄清液體為血小板血漿(platelet-poor plasma,PPP),下層紅色疏松膠凍狀物為紅細胞碎片,中間層淡黃色凝膠即為PRF。棄去PPP及下層紅細胞部分,可得到PRF凝膠,將凝膠用專用壓制模具或者無菌紗布壓成具有一定形態和彈性韌性的PRF膜。術中可根據需要修剪PRF膜,使其更好地匹配骨缺損形態。

                  有研究顯示,PRF凝膠內大量的白細胞和血小板主要聚集在凝膠和紅細胞層的交界處,因此為了防止血小板和白細胞的丟失,在制取凝膠時底部應留有少許的紅細胞層。2006年Sacco進一步提出濃縮生長因子(concentrated growth factors,CGF),同樣也是由靜脈血離心而成,制備過程中無需添加任何成分(未公開發表資料)。不同于PRF的是CGF由特定的Medifuge離心機,采用變速離心程序:2700r/min離心2min,2400r/min離心4min,2700r/min離心4min,3000r/min離心3min制得。

                  有研究表明這種變速離心使得CGF較PRF具有更高的強度、更多的生長因子及更好的粘附性。2014年Ghanaati等提出了改良富血小板纖維蛋白(advanced platelet-rich fibrin,A-PRF),采患者肘靜脈全血10mL,放入不含抗凝劑的A-PRF無菌玻璃管,1500r/min離心14min后,可以獲取含有更多白細胞的血小板濃縮物。因三者結構及生物學特性相似,之后將不再分別贅述。

                  2. PRF的結構及生物學特性

                  PRF的制備模擬了生理凝血過程,它是由纖維蛋白以及鑲嵌其中的血小板、白細胞、細胞因子和循環干細施構成。通過掃描電鏡觀察可見PRF中纖維蛋白呈現三維網狀交叉結構,纖維之間的空隙較大,其中容納著大量的紅細胞和表面多突起呈球形的白細胞,此外,尚可見大量血小板聚集成群。具有立體網狀結構的纖維蛋白基質如同天然的支架,能為組織細胞及循環血中的干細胞提供增殖分化的有利場所。

                  疏松多孔的結構還能夠滯留大量血小板和生長因子,由于PRF的制備過程促發纖維蛋白的緩慢聚合,使得其內的各種細胞因子有充分的時間和條件與纖維蛋白分子發生化學鍵結合,這將大大減少細胞因子的流失,加強其生物學功能。此外,纖維蛋白網絡可保護血小板不被立即活化,而是隨著纖維蛋白的降解逐步活化并脫顆粒,從而緩慢釋放生長因子。

                  釋放出的生長因子包括轉化生長因子-β1(transforming growth factor-1,TGF-β1),血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF),血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),表皮生長因(epidermal growth factor,EGF),胰島素樣生長因子-Ⅰ(insulin like growth factor-Ⅰ,IGF-Ⅰ)等。這些生長因子可協同作用,調控成骨細胞、成纖維細胞以及組織修復相關細胞的增殖、分化以及凋亡,以促進新生血管的形成及軟硬組織的愈合。在離心過程中,纖維蛋白凝塊中大量的白細胞被激活,能釋放炎癥因子及抗炎因子,如白細胞介素-1(IL-1)、IL-4、IL-6及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和VEGF,它們在損傷區組織的愈合過程中起著主要的炎癥調節、抗感染和促進組織新生的作用。

                  此外,纖維蛋白支架還有利于血液中粘多糖的聚集,粘多糖具有促進細胞遷移和組織愈合的作用,同時它與細胞因子之間具有很強的親和力,能進一步加強PRF對細胞因子的滯納能力。這些生物學特性使PRF在口腔軟硬組織修復領域的應用備受關注。

                  3. PRF在口腔組織缺損修復中的作用與不足

                  3.1 PRF在軟組織缺損修復中的應用

                  種植術后良好的軟組織創口愈合可以避免外界細菌和機械創傷的刺激。一些口腔種植臨床術式如引導性骨再生術(guided bone regeneration,GBR)、即刻種植(immediate implants)等,在關閉創口時常會遇到軟組織不足的情況,這對軟組織愈合和后期的美學修復可能造成不利影響。另外,種植體頸周健康的軟組織附著是保證種植體修復長期成功的重要因素,種植體周充足的角化黏膜可抵抗機械創傷,防止損傷組織和細胞的外源性致炎因子的入侵。有研究表明缺乏足夠寬度的附著齦,更易發生探診出血、菌斑堆積、黏膜炎癥及軟組織退縮,其發生種植體周圍炎的可能性也越高。

                  目前已有大量文獻報道PRF能夠減輕腫脹等術后反應,縮短愈合時間,有效引導軟組織再生。Singh等觀察PRF對拔牙窩軟組織愈合的影響,結果顯示,PRF可減輕術后疼痛,促進軟組織愈合。Suttapreyasri等的研究也證實PRF能促進軟組織的早期愈合。Jain等研究表明PRF在治療牙齦退縮方面具有一定的作用。筆者團隊也對PRF在軟組織再生方面的作用進行了系列基礎和臨床研究,在人牙齦成纖維細胞和PRF共培養的實驗中,PRF具有明顯的促進人牙齦成纖維細胞增殖的作用,并促進Ⅰ型膠原和透明質酸的表達,同時具有一定的劑量依賴性。

                  PRF對Beagle犬牙槽黏膜缺損愈合影響的實驗也證實了這一結果,PRF可以促進軟組織的愈合,組織學分析顯示更少的炎癥細胞和更粗大的膠原纖維。但目前PRF能否促進牙周軟組織增生仍存在分歧,Ajwani等的研究表明PRF并不能改變齦緣水平高度,減少牙齦萎縮。在PRF促進角化齦增量方面,我們進行了大量的臨床應用,認為單個牙位應用PRF進行角化齦增量的效果較好,而多牙位應用PRF進行軟組織增量仍然存在角化齦量不足的情況。進一步基礎研究發現1單位PRF與2單位PRF促進成纖維細胞增殖和Ⅰ型膠原及透明質酸表達的作用存在差異,并且具有統計學意義。說明在促進軟組織愈合方面,PRF的量是一種影響因素。因此,多個牙位應用PRF誘導角化齦增量時,需注意加大PRF的用量,以獲得滿意的軟組織效果。

                  3.2 PRF在神經損傷修復中的應用

                  生長因子對促進神經愈合和再生的積極作用最近被報道。軸突再生需要神經營養支持,血小板濃縮制品是豐富的生長因子庫,具有較高的促進再生的潛力。富血小板血漿(PRP)已被證明可以改善大鼠面神經損傷模型的愈合,局部應用PRP在雙磷酸鹽相關頜骨壞死中的應用已被證明可以改善神經紊亂。在一項PRP、PRF和自體神經移植修復大鼠坐骨神經缺損的療效研究中,PRF和自體神經移植組在30d內表現出較PRP和生理鹽水組(對照組)更好的功能恢復。

                  在90d內,評估顯示自體神經移植、PRP和PRF組之間沒有顯著差異,但是這些組與對照組相比均有顯著性差異。另一項關于PRF對下牙槽神經移位術后神經恢復影響的臨床研究也顯示了積極的效果,研究發現利用PRF覆蓋移位的神經可以加速神經癥狀的恢復,分析認為PRF中的生長因子可能增強神經外膜成纖維細胞的再生。

                  筆者團隊針對PRF及CGF對雪旺細胞生物學性能的影響進行了系列研究,認為PRF和CGF均能夠促進雪旺細胞增殖及遷移,并能促進雪旺細胞分泌神經營養因子(nerve growth factor,NGF),具有促進周圍神經再生的潛能;體內研究結果表明大鼠坐骨神經損傷后添加CGF可以促進坐骨神經功能的恢復,并能改善神經的組織結構。此外,在1例下牙槽神經移位術中,PRF用于包裹神經復位,患者術后神經癥狀恢復明顯較文獻報道時間短。PRF為神經損傷的修復提供了新的思路,其作用機制及效果還需要更多基礎及臨床研究闡明。

                  3.3 PRF在骨組織缺損修復中的應用

                  學者們對PRF在骨組織缺損修復方面的作用也進行了系列的基礎和臨床研究。Kang等對PRF作為生物支架材料對骨再生的作用進行研究,結果顯示PRF能夠刺激基質金屬蛋白酶9、CD44、TGF-β1分泌,從而促進人牙槽骨髓基質干細胞的增殖、遷移及分化;同時PRF提高了小鼠顱骨缺損的再生能力。Kim等分別將PRP、PRF、CGF放置于兔顱骨缺損,結果顯示實驗組的骨密度和骨體積均大于空白對照組,形態學觀察也顯示實驗組均有更多的骨生成,提示PRP、PRF及CGF均能顯著促進骨生成且成骨效果相似。

                  Kokdere等利用PRF、PRF聯合自體骨修復兔脛骨圓柱形缺損,結果顯示,相比空白對照組,單獨使用PRF或PRF聯合自體骨都能加速骨缺損的愈合。筆者團隊一項對比PRF、Bio-Oss、HA對兔拔牙窩成骨影響的研究顯示PRF組成骨細胞及新生骨小梁數量顯著高于其他組,且早期促成骨作用更明顯。此外,在利用PRF修復兔顱骨缺損的實驗觀察中發現,PRF可以有效的促進骨缺損區纖維網架的形成及修復相關細胞的遷移、增殖和分化,顯著促進新骨的形成與改建,并在一定程度上減輕炎癥反應。

                  2004年,Choukroun等首次將PRF應用于口腔醫學研究領域中,將PRF聯合異種凍干骨(FDBA)應用于上頜竇底提升術,取得了良好的預期效果,認為PRF與FDBA的混合物應用于上頜竇底提升術中可使種植手術前的愈合時間減少到4個月。之后許多學者展開了相關的臨床研究,肯定了PRF作為移植充填材料修復骨缺損的能力。

                  Simonpieri等對20例上頜竇外提升單獨植入PRF同期種植治療的患者進行了長達6年的觀察,結果顯示平均提升8.5~12mm,種植體根尖部全部位于新竇底下放,種植體周圍皮質骨穩定。PRF也被用于充填拔牙窩,結果顯示通過PRF膜很快形成新的血管和上皮覆蓋,拔牙創快速愈合。Jang等將骨移植物及PRF混合用于種植體周圍骨缺失的植骨中,8周后扭矩測試顯示了良好的骨結合,表明PRF能成功的用于骨缺損修復中。

                  目前,筆者團隊已將PRF廣泛應用于骨量不足的種植手術中,包括上頜竇底提升術、引導骨再生術、拔牙位點保存術、即刻種植術中,結果均顯示PRF具有促進骨組織再生的作用。那么PRF是否可以替代骨移植材料?如何應用才能發揮其最大功效呢?根據我們的經驗,上頜后牙區1顆或連續2顆牙齒缺失時,可單獨應用PRF進行上頜竇底提升術,能夠獲得較好的骨增量效果。PRF的量與支撐上頜竇黏膜的程度有直接關系,PRF越多,形成的成骨空間越大。

                  另外,PRF凝膠在維持空間方面更優于PRF膜。但PRF質地柔軟,連續3顆及以上牙齒缺失,骨增量范圍較大,單獨應用PRF不足以支撐上頜竇黏膜、維持成骨空間,可能導致成骨不佳。因此,連續3顆及以上牙齒缺失,應加大PRF的量,并聯合應用人工骨粉進行骨增量。同樣,單顆前牙或后牙即刻種植應用PRF進行骨增量可獲得令人滿意的成骨效果。應用骨劈開術或Onlay植骨術進行骨增量時,需聯合應用骨粉及生物膜材料進行GBR。單純應用PRF作為植骨材料,不足以抵擋唇肌等的壓力,不能形成穩定的成骨空間;尤其骨劈開后,破骨細胞開始活躍,骨板的血液供應被破壞從而易發生吸收。可采用PRF調拌骨粉+可吸收屏障膜+PRF的技術,創造微環境,利用PRF縮短成骨愈合周期,促進骨組織再生;另外,PRF還能夠增強局部免疫能力,抵擋外界細菌等侵入。

                  綜上,PRF作為自體來源的生物材料在口腔種植軟硬組織的缺損修復中具有重要的應用潛能。雖然目前的基礎研究及相關的臨床應用肯定了PRF在修復口腔軟硬組織缺損方面的優勢,但尚缺乏大樣本長期系統的研究。此外,PRF在組織再生方面的應用仍存在一些問題,如PRF的強度不足,不易塑形;降解速率較快,作用時間短等。將PRF與組織工程材料復合來增加其空間維持能力,延長生長因子作用時間已經成為目前的研究方向。未來,PRF會更好的應用于軟硬組織缺損的臨床治療中,同時也會有更廣泛用途。

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